Sn2 механизм нуклеофильного замещения. Нуклеофильное замещение у тетраэдрического атома углерода - реферат. Бимолекулярное нуклеофильное замещение

Реакции нуклеофильного замещения (англ. nucleophilic substitution reaction ) - реакции замещения , в которых атаку осуществляет нуклеофил - реагент, несущий неподеленную электронную пару. Уходящая группа в реакциях нуклеофильного замещения называется нуклеофуг .

Все нуклеофилы являются основаниями Льюиса.

Общий вид реакций нуклеофильного замещения:

R−X + Y − → R−Y + X − (анионный нуклеофил) R−X + Y−Z → R−Y + X−Z (нейтральный нуклеофил)

Выделяют реакции алифатического (широко распространены) и ароматического (мало распространены) нуклеофильного замещения.

Реакции алифатического нуклеофильного замещения играют крайне важную роль в органическом синтезе и широко используются как в лабораторной практике, так и промышленности.

Стройную теорию, описывающую механизм реакций нуклеофильного замещения, обобщив имеющиеся факты и наблюдения, разработали в 1935 году английские учёные Эдвард Хьюз и Кристофер Ингольд .

Реакции алифатического нуклеофильного замещения

Реакции S N 1

Механизм реакции S N 1 или реакции мономолекулярного нуклеофильного замещения (англ. substitution nucleophilic unimolecular ) включает следующие стадии:

Условный энергетический профиль реакции S N 1

Скорость реакции S N 1 (в упрощённом виде) не зависит от концентрации нуклеофила и прямо пропорциональна концентрации субстрата :

Скорость реакции = k ×

Так как в процессе реакции образуется карбкатион , его атака (в идеальных условиях без учёта фактора влияния заместителей) нуклеофилом может происходить с обеих сторон, что приводит к рацемизации образующегося продукта.

Важно иметь в виду, что S N 1 механизм реализуется только в случае относительной устойчивости промежуточного карбкатиона, поэтому по такому пути, обычно, реагируют только третичные ((R) 3 C-X) и вторичные ((R) 2 CH-X) алкилпроизводные.

Реакции S N 2

Условный энергетический профиль реакции S N 2

Механизм реакции S N 2 или реакции бимолекулярного нуклеофильного замещения (англ. substitution nucleophilic bimolecular ) происходит в одну стадию, без промежуточного образования интермедиата . При этом атака нуклеофила и отщепление уходящей группы происходит одновременно:

R−X + Y − → − → R−Y + X −

Примером реакции S N 2 является гидролиз этилбромида:

Условный энергетический профиль реакции бимолекулярного нуклеофильного замещения представлен на диаграмме .

Скорость реакции S N 2 зависит как от концентрации нуклеофила, так и концентрации субстрата :

Скорость реакции = k × × [Y]

Так как в процессе реакции атака нуклеофилом может происходить только с одной стороны, результатом реакции является стереохимическая инверсия образующегося продукта.

CH 3 −CHBr−CH 3 + HO − → CH 3 −CHOH−CH 3 + Br − Скорость реакции = k 1 × + k 2 × ×

Часто смешанный механизм провоцирует применение амбидентных нуклеофилов , то есть нуклеофилов, имеющих не менее двух атомов - доноров электронных пар (например: NO 2 − , CN − , NCO − , SO 3 2− и пр.)

Если в субстрате имеется заместитель, находящийся рядом с атакуемым атомом и несущий свободную электронную пару, он может существенно увеличить скорость реакции нуклеофильного замещения и повлиять на её механизм (сохранение конфигурации). В этом случае говорят об анхимерном содействии соседней группы (например: COO − , COOR, OCOR, O − , OR, NH 2 , NHR, NR 2 и пр.)

Примером анхимерного содействия может служить гидролиз 2-бромпропионата:

Несмотря на формальный (с точки зрения одностадийности) механизм S N 2 , образующийся в ходе реакции продукт имеет ту же оптическую конфигурацию, что и исходный.

Реакции S N i

Механизм реакции S N i или реакции внутримолекулярного нуклеофильного замещения (англ. substitution nucleophilic internal ) протекает в несколько стадий по аналогии с механизмом S N 1 , однако часть уходящей группы при этом атакует субстрат, отщепляясь от оставшейся части.

Общая схема реакции:
1. Ионизация субстрата:

2. Нуклеофильная атака:

На первом этапе субстрат диссоциирует с образованием т. н. контактной ионной пары . Компоненты такой пары находятся очень близко друг от друга, поэтому атака нуклеофила вынужденно происходит с той же стороны, где до этого находилась уходящая группа.

Реакции, протекающие по механизму S N i , крайне редки. Одним из примеров может служить взаимодействие спирта с SOCl 2 :

Из схемы видно, что в реакций S N i конфигурация реакционного центра остается неизменной.

Факторы, влияющие на реакционную способность

Влияние природы нуклеофила

Природа нуклеофила оказывает существенное влияние на скорость и механизм реакции замещения. Фактором, количественно описывающим это влияние является нуклеофильность - относительная величина, характеризующая способность влияния реагента на скорость химической реакции нуклеофильного замещения.

Нуклеофильность - величина кинетическая , т. е. есть влияет исключительно на скорость реакции. Этим она принципиально отличается от основности , которая является термодинамической величиной , и определяет положение равновесия.

В идеальном случае природа нуклеофила не влияет на скорость реакции S N 1, так как лимитирующая стадия этого процесса от этого не зависит. В то же время, природа реагента может оказать влияние на ход процесса и конечный продукт реакции.

Для реакций S N 2 можно выделить следующие принципы, по которым определяется влияние природы нуклеофила :

Отрицательно заряженный нуклеофил (например, NH 2 -) всегда сильнее, чем его сопряженная кислота (NH 3), при условии, что она также проявляет нуклеофильные свойства.
При сравнении нуклеофилов, атакующие атомы которых находятся в одном периоде периодической системы им. Д. И. Менделеева , изменение их силы соответствует изменению их основности:

Сверху вниз в периодической системе нуклеофильность обычно возрастает:

Исключение из предыдущего пункта:

Чем свободнее нуклеофил, тем он сильнее.

Если в положении, соседствующем с атакуемым атомом имеются свободные электронные пары, нуклеофильность возрастает (α-эффект ):

Следует иметь в виду, что нуклеофильность различных реагентов сравнивают по отношению к некоторому выбранному стандарту при условии соблюдения идентичности условий проведения реакции (термодинамические параметры и растворитель). На практике для реакций S N 2 применяют уравнение Свена-Скотта :

где:
- константы скорости реакции субстрата с данным нуклеофилом и водой (или иным стандартом, например - метанолом);
- параметр чувствительности субстрата к изменению нуклеофила (в качестве стандартного нуклеофила, когда S = 1, выбирают CH 3 Br или CH 3 I);
- параметр нуклеофильности.

Влияние уходящей группы

Фактором, количественно описывающим влияние уходящей группы является нуклеофугность - относительная величина, характеризующая способность влияния нуклеофуга на скорость химической реакции нуклеофильного замещения.

Для описания нуклеофугности, обычно, трудно подобрать один параметр, который исчерпывающе определил бы зависимость скорости реакции от природы уходящей группы. Часто, в качестве меры нуклеофугности для реакций S N 1 служат константы сольволиза .

Эмпирически можно руководствоваться следующим правилом - уходящая группа отщепляется тем легче, тем стабильнее она как самостоятельная частица .

Хорошими нуклеофугами являются следующие группы:

Влияние растворителя

Очевидно, что для реакций S N 1 , чем выше полярность растворителя, тем выше скорость реакции замещения (для нейтральных субстратов). Если же субстрат несёт положительный заряд, наблюдается обратная зависимость - повышение полярности растворителя замедляет реакцию. Сравнивая протонные и апротонные растворители, следует отметить, что если растворитель способен образовывать водородную связь с уходящей группой, он увеличивает скорость для нейтральных субстратов.

Для реакций S N 2 влияние растворителя оценить сложнее. Если в переходном состоянии заряд распределён аналогично исходному состоянию или снижен, апротонные полярные растворители замедляют реакцию. Если такой заряд возникает только в переходном состоянии, полярные растворители реакцию ускоряют . Протонные полярные растворители способны образовывать связь с анионами, что затрудняет протекание реакции .

На скорость реакции в апротонных растворителях также оказывает влияние и размер атакующего атома: малые атомы обладают большей нуклеофильностью.

Обобщая сказанное, можно эмпирически отметить: для большинства субстратов при увеличении полярности растворителя скорость S N 1 реакций растёт, а S N 2 - снижается.

Иногда оценивают влияние растворителя рассматривая его ионизирующую силу (Y ), используя уравнение Уинстейна-Грюнвальда (1948 год) :

где: - константы скорости сольволиза стандартного субстрата (в качестве стандарта используется трет -бутихлорид) в заданном и стандартном растворителе (в качестве стандарта используется 80 % об. этанол).

Параметр чувствительности субстрата к ионизирующей силе растворителя.

Значение Y для некоторых растворителей : вода : 3,493; муравьиная кислота : 2,054; метанол : −1,090; этанол (100 %): −2,033; диметилформамид : −3,500

Существует и альтернативный I -параметр, введённый в 1969 году Другаром и Декрооком. Он аналогичен Y -фактору, но в качестве снандарта была выбрана S N 2 реакция между три-н -пропиламином и йодистым метилом при 20°С .

Типовые реакции алифатического нуклеофильного замещения

Название	Реакция
Нуклеофилы: H 2 O, HO - , ROH, RO -
Гидролиз алкилгалогенидов
Гидролиз ацилгалогенидов
Гидролиз сложных эфиров
Алкилирование алкилгалогенидами
Образование и переэтерификация простых эфиров
Образование и переэтерификация сложных эфиров
Нуклеофилы: RCOOH, RCOO -
Реакции алкилирования
Реакции ацилирования
Нуклеофилы: H 2 S, SH - , SR -

Нуклеофилы: NH 3 , RNH 2 , R 2 NH
Алкилирование аминов
Ацилирование аминов
Нуклеофилы: галогены и галогенпроизводные
Реакция обмена галогенами
Получение алкилгалогенидов из спиртов
Получение алкилгалогенидов из простых и сложных эфиров
Получение ацилгалогенидов
Прочие нуклеофилы
Реакции с металлами и металлорганическими соединениями
Реакции с активной CH 2 -группой
Реакции с участием ацетиленовой группы

Реакции ароматического нуклеофильного замещения

Для ароматических систем более характерны реакции электрофильного замещения . В реакции нуклеофильного замещения они вступают, как правило, только в случае действия сильного нуклеофила или в достаточно жёстких условиях.

Реакции S N Ar (Ареновый механизм)

Механизм реакции S N Ar или реакции ароматического нуклеофильного замещения (англ. substitution nucleophilic aromatic ) является наиболее важным среди реакций нуклеофильного замещения ароматических соединений и состоит из двух стадий. На первом этапе происходит присоединение нуклеофила, на втором - отщепление нуклеофуга. Иначе механизм S N Ar называют механизмом присоединения-отщепления :

Механизм реакции ароматического нуклеофильного замещения

Образующийся в ходе реакции промежуточный комплекс, иногда достаточно устойчивый, носит название комплекса Мейзенгеймера (Майзенхаймера).

Для более эффективного и мягкого проведения реакции по механизму S N Ar необходимо присутствие в ароматическом кольце электроноакцепторных заместителей (NO 2 , CN, COR и др.), стабилизирующих интермедиат .

Реакции S N 1

Реакции с механизмом S N 1 для ароматических соединений встречаются крайне редко и, по сути, характерны только для солей диазония:

При взаимодействии арилгалогенидов, не содержащих заместителей, с сильными основаниями (например: NaNH 2) замещение идёт по ариновому механизму - через стадию образования дегидробензола:

Общая схема реакции:

R - НаI + :N - → R - N + :НаI -

Нуклеофил отдает субстрату свою пару электронов, за счет которой образуется новая связь, а галоген уходит со своей парой электронов в виде галогенид-аниона. При этом происходит алкилирование нуклеофила.

Для нуклеофильного замещения у атома углерода в состоянии sp 3 -гибридизации установлено два основных механизма: бимолекулярное нуклеофильное замещение (S N 2 ) и мономолекуляное нуклеофильное замещение (S N 1 ).

Бимолекулярное нуклеофильное замещение – это синхронный процесс, который протекает в одну стадию. Разрыв старой и образование новой связи происходят одновременно. Нуклеофил атакует субстрат со стороны, противоположной уходящей группе (с тыла), и постепенно вытесняет ее из молекулы:

N: + R-Hal → → N-R + Hal -

переходное
состояние

S N 2-реакции имеют следующие основные признаки:

Кинетический

Скорость реакции зависит от концентрации и субстрата, и нуклеофила. Реакция имеет второй общий порядок (первый по субстрату и первый по нуклеофилу) и описывается кинетическим уравнением:

2. Стереохимический

Если нуклеофильное замещение происходит у асимметрического атома углерода, то имеет место обращение конфигурации, так как в переходном состоянии три нереагирующие группы и центральный атом углерода находятся в одной плоскости, а входящая и уходящая группы расположены на одной прямой, перпендикулярной этой плоскости. В результате структура выворачивается, как зонтик.

Мономолекулярное нуклеофильное замещение протекает в две стадии.

На первой стадии под действием растворителя происходит гетеролитический разрыв связи в субстрате, в результате чего образуется карбокатион. Процесс протекает медленно и определяет скорость реакции в целом. На второй стадии карбокатион быстро реагирует с нуклеофилом, давая продукт замещения.

S N 1-реакции имеют следующие основные признаки.

1. Кинетический

Скорость реакции зависит только от концентрации субстрата, поскольку нуклеофил не участвует в лимитирующей стадии процесса. Реакция имеет первый порядок и описывается кинетическим уравнением:

2. Cтереохимический признак

Если нуклеофильное замещение происходит у асимметрического атома углерода, то, как правило, образуется рацемическая смесь, так как атака нуклеофилом плоского карбокатиона с обоих сторон равновероятна.

Факторы, влияющие на ход нуклеофильного замещения

Легкость протекания реакции и ее механизм зависят от многих факторов, среди которых можно выделить следующие:

строение углеводородного радикала субстрата;
природа уходящей группы;
сила нуклеофила;
природа растворителя.

Влияние строения углеводородного радикала.

Реакционная способность первичных, вторичных и третичных алкилгалогенидов в реакциях нуклеофильного замещения различна, причем порядок реакционной способности зависит от механизма реакции.

Скорость реакций, протекающих по механизму S N 1, зависит от стабильности карбокатиона, образующегося на первой стадии реакции. Таким образом, реакционная способность алкилгалогенидов в реакциях S N 1 возрастает в ряду: перв <вторич< третич

который соответствует ряду стабильности карбокатионов.

Успех реакции S N 2 определяется эффективностью атаки нуклеофила на положительно заряженный реакционный центр субстрата. Поэтому электронодонорные радикалы R, понижая положительный заряд на реакционном центре, замедляют нуклеофильную атаку. Увеличение объема R затрудняет подход нуклеофила к реакционному центру. Совместное действие индуктивного и объемного эффектов определяет ряд реакционных особностей субстратов в реакциях нуклеофильного замещения: перв >вторич> третич.

Высокой реакционной способностью, независимо от механизма реакции, обладают аллил- и бензилгалогениды. В процессе S N 1 они образуют карбокатионы, стабилизированные засчет р, π-сопряжения:

Легкость, с которой аллил- и бензилгалогениды вступают в S N 2-реакции, объясняют участием кратных связей в стабилизации переходного состояния.

Влияние природы уходящей группы.

Реакционная способность алкилгалоненидов зависит от прочности связи углерод – галоген, которая уменьшается в ряду:

C-F > C-Cl > C-Br > C-I.

Не менее важно, чтобы уходящая группа была термодинамически стабильна. (Она должна быть более устойчива, чем атакующий субстрат нуклеофил). Хорошими (относительно устойчивыми) уходящими группами являются слабые основания. Галогенид-анионы – хорошие уходящие группы. Относительная стабильность возрастает по мере уменьшения их основности в ряду:

F - < Cl - < Br - < I -

Параллельно увеличивается и реакционная способность алкилгалогенидов:

RF < RCl < RBr < RI

Влияние природы нуклеофила.

Нулеофильность – это способность частицы взаимодействовать с атомом углерода, несущим целый или частичный положительный заряд. Нуклеофильность является кинетической характеристикой и определяется константами скоростей соответствующих реакций.

Нуклеофилы, как и основания, могут быть сильными и слабыми. Единой шкалы нуклеофильности не существует, так как относительная сила нуклеофила может изменяться в зависимости от природы субстрата и растворителя. Однако можно выделить следующие основные закономерности:

1) отрицательно заряженные нуклеофилы сильнее, чем нейтральные молекулы (сопряженные им кислоты):

OH - > H 2 O; RO - > ROH; NH 2 - > NH 3

2) для элементов одного периода с ростом электроотрицательности атома нуклеофильность уменьшается:

NH 2 - > OH - > F -

R 3 C - > RNH 2 - > RO - > F -

3) электронодонорные заместители увеличивают, электроноакцепторные – уменьшают нуклеофильность. Например, для кислородсодержащих нуклеофилов установлен следующий ряд реакционной способности:

RO - > OH - > ArO - > RCOO -

В рассмотренных примерах порядок нуклеофильности реагентов совпадает с порядком их основности и объясняется теми же причинами. Однако сила нуклеофила определяется не только его основностью, но и поляризуемостью .

4) Для элементов одной подгруппы с возрастанием заряда ядра нуклеофильность увеличивается, несмотря на уменьшение основности:

I- > Вr- > Cl- > F-

Рост нуклеофильности связан с увеличением поляризуемости атомов и ионов по мере увеличения их радиуса. Чем выше поляризуемость нуклеофила, тем легче деформируется его электронное облако и тем в большей степени он способен передать электронную плотность субстрату.

Такой порядок нуклеофильности может быть объяснен также с позиций принципа ЖМКО. Основность по Бренстеду проявляется во взаимодействии с жесткой кислотой Н+, в то время как нуклеофильность проявляется во взаимодействии с более мягким кислотным центром – атомом углерода, для которого предпочтительным будет взаимодействие с мягкими основаниями Льюиса – RS- и I-.

Относительная сила нуклеофилов зависит от природы растворителя. Чем меньше размер аниона, тем лучше он сольватируется полярными протонными растворителями (т.е. растворителями, способными образовывать с анионом водородные связи), что снижает его реакционную способность. При замене растворителя порядок реакционной способности нуклеофилов может меняться на противоположный.

В соответствии с механизмами S N 2 и S N 1 природа нуклеофила оказывает влияние на ход S N 2-реакции, так как нуклеофил участвует в лимитирующей (и единственной) стадии процесса, и не влияет на скорость реакций, протекающих по механизму S N 1, лимитирующая стадия которых протекает без участия нуклеофила.

Влияние природы растворителя

Растворитель влияет на скорость и механизм реакций нуклеофильного замещения.

Протеканию реакции по механизму S N 1 способствуют сильноионизирующие растворители. К ним относятся полярные протонные растворители (вода, спирты, карбоновые кислоты), так как они хорошо сольватируют ионные интермедиаты: отрицательно заряженную уходящую группу – за счет водородных связей, карбокатион – за счет свободных пар электронов.

Влияние растворителя на SN2-реакции проявляется в меньшей степени и зависит от распределения зарядов в исходном и переходном состояниях. Как правило, их скорость уменьшается с ростом полярности растворителя и увеличивается при переходе от протонных растворителей к апротонным (диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил). В апротонных растворителях, которые не способны к образованию водородных связей, нуклеофил (а это, как правило, анион) в меньшей степени сольватирован и, следовательно, обладает большей силой, что важно для S N 2-реакции.

Таким образом, протеканию реакций по механизму S N 2 способствуют:

субстрат с углеводородным радикалом малого объема (первичным);
апротонный растворитель;
сильный нуклеофил.

Реализации механизма S N 1 способствуют:

субстрат с углеводородным радикалом разветвленного строения (третичным);
полярный протонный растворитель;
слабый нуклеофил.

По легкости замещения галогена независимо от механизма реакции галогенпроизводные располагаются в следующий ряд:

аллил- и бензилгалогениды > алкилгалогениды > винил- и арилгалогениды

Галогенпроизводные, содержащие связь (винил- и арилгалогениды), обладают очень низкой реакционной способностью. Реакция протекает по иному механизму. Малую подвижность галогена в винил- и арилгалогенидах объясняют увеличением прочности связи C-Hal за счет сопряжения пары электронов галогена с электронами π -связей:

Реакции нуклеофильного замещения галогена широко используются в органическом синтезе. С их помощью можно заменять галоген на другие функциональные группы или углеводородные радикалы и получать из галогенпроизводных любые классы органических соединений.

Примеры синтетического использования галогенпроизводных алифатических углеводородов приведены в таблице.

Таблица. S N -реакции галогенпроизводных

Субстрат	+	нуклефил	→	продукт + уходящая группа
Получение спиртов
R-Hal	+	OH - (H 2 O)	→	R-OH + Hal - (HHal)
CH 3 Br	+	NaOH		CH 3 OH + NaBr
(CH 3) 3 CCl	+	H 2 O	→	(CH 3) 3 COH + HCl
CH 2 =CH-CH 2 Cl	+	H 2 O	→	CH 2 =CHCH 2 OH+HCl
Получение простых эфиров
R-Hal	+	R / O -	→	R-OR / + Hal -
СH 3 I	+	CH 3 CH 2 O - Na +	→	CH 3 OCH 2 CH 3 + NaI
Получение сложных эфиров
R-Hal	+	R / COO -	→	R / COOR + Hal -
CH 3 CH 2 I	+	CH 3 COO - Na +	→	CH 3 COOCH 2 CH 3 + NaI
Получение тиолов
R-Hal	+	SH -	→	R-SH + Hal -
CH 3 СH 2 Br	+	NaHS	→	CH 3 СH 2 SH + NaBr
Получение сульфидов
R-Hal	+	R / S -	→	R-SR / + Hal -
CH 3 СH 2 Br		CH 3 СH 2 S - Na +	→	(CH 3 СH 2) 2 S + NaBr
Получение аминов и аммониевых солей
R-Hal	+	NH 2 -	→	RNH 2 + Hal -
R-Hal	+	R / 3 N	→	R R / 3 N + Hal -
Получение нитрилов
R-Hal	+	С N -	→	R- С N + Hal - (S N 2)
CH 3 СH 2 Br	+	NaCN	→	CH 3 СH 2 CN + NaBr
Получение нитросоединений
R-Hal		NO 2 -	→	R-NO 2 + Hal - (S N 2)
CH 3 CH 2 I		AgNO 2	→	CH 3 CH 2 NO 2 + AgI
Получение галогенпроизводных
R-Hal	+	I -	→	R-I + Hal - (S N 2)
CH 3 Cl	+	NaI	→	СH 3 I + NaCl

Винил- и арилгалогениды инертны по отношению к нуклеофильным реагентам. Замещение галогена в галогенбензолах возможно только в очень жестких условиях.

Введение электроноакцепторных заместителей в орто - и пара -положения к галогену активизируют галогенарены в S N -реакциях.

Реакции элиминирования

В процессе отщепления (дегидрогалогенирования) от молекулы галогеноводорода отщепляется HHal и образуется алкен.

Отщепление протекает под действием сильных оснований – концентрированных растворов гидроксидов щелочных металлов в спирте, алкоголятов или амидов щелочных металлов. Основания отщепляют протон в ß -положении, одновременно из молекулы уходит галоген в виде галогенид-аниона.

Если возможно образование двух разных продуктов отщепления, то преимущественно образуется наиболее замещенный у двойной связи алкен, который является термодинамически более стабильным (правило Зайцева) :

Реакции элиминирования могут протекать, по мономолекулярному (Е1) или бимолекулярному (Е2) механизмам.

Е1-реакции протекают параллельно с реакциями S N 1 и включают две стадии. Сначала образуется карбокатион, от которого затем отщепляется под действием основания протон.

Реакции Е2 протекают параллельно с реакциями S N 2 и включают одну стадию, в ходе которой одновременно происходит разрыв старых и образование новых связей.

Механизм отщепления (Е1 или Е2) определяется теми же факторами, что и соответствующие процессы нуклеофильного замещения (SN1 и SN2).

Конкуренция реакций нуклеофильного замещения и элиминирования

Процессы отщепления и нуклеофильного замещения всегда протекают параллельно, так как все нуклеофилы одновременно являются и основаниями.

Соотношение продуктов отщепления и замещения зависит от природы реагентов и условий проведения реакции. Подбирая условия реакции и реагент, можно добиться преимущественного протекания реакции в нужном направлении.

Факторы, способствующие протеканию отщепления:

1) Высокая основность реагента.

Сильные основания будут атаковать в первую очередь атом водорода в ß -положении, а не углерод. Так, под действием алкоголят-анионов, которые являются сильными основаниями, протекает в основном отщепление, в то время как менее основные тиолят-анионы реагируют по атому углерода и дают продукты замещения:

CH 3 -CHI-CH 3 + C 2 H 5 O - Na + → CH 3 -CH=CH 2 + C 2 H 5 OH + NaI

CH 3 -CHI-CH 3 + C 2 H 5 S - Na + → (CH 3) 2 CH-S-C 2 H 5 +NaI

Протеканию отщепления способствует не только высокая основность, но и большой объем реагента, что затрудняет его атаку по атому углерода. Поэтому третичные алкоголят-анионы дают, основном, продукты отщепления.

2) Малополярные растворители.

Один и тот же реагент – гидроксид калия, в водном растворе реагирует как нуклеофил с образованием продуктов замещения, а в менее полярном растворителе – спирте дает в основном продукты отщепления.

3) Высокая температура.

Реакции отщепления имеют большую энергию активации, чем реакции замещения, и поэтому их скорость возрастает в большей степени при увеличении температуры.

4) Протеканию отщепления способствует большой объем углеводородного радикала субстрата, что затрудняет атаку реагента по атому углерода. Склонность галогенпроизводных к реакциям отщепления возрастает в ряду:

первичные < вторичные < третичные

Взаимодействие оснований с третичные алкилгалогениды приводит в основном к отщеплению.

Лекция № 11

АЛЬДЕГИДЫ И КЕТОНЫ

Альдегиды и кетоны содержат карбонильную группу С=О. Общая формула:

Методы получения.

Химические свойства.

Альдегиды и кетоны – один из наиболее реакционноспособных классов органических соединений. Их химические свойства определяются присутствием карбонильной группы. Вследствие большого различия в электроотрицательностях углерода и кислорода и высокой поляризуемости π -связи связь С=О обладает значительной полярностью (µ С=О =2,5-2,8 D). Атом углерода карбонильной группы несет эффективный положительный заряд и является объектом для атаки нуклеофилов. Основной тип реакций альдегидов и кетонов – реакции нуклеофильного присоединения A N . Кроме того, карбонильная группа оказывает влияние на реакционную способность связи С-Н в α -положении, повышая ее кислотность.

Таким образом, молекулы альдегидов и кетонов содержат два основных реакционных центра – связь С=О и связь С-Н в α -положении:

2.1. Реакции нуклеофильного присоединения.

Альдегиды и кетоны легко присоединяют нуклеофильные реагенты по С=О связи. Процесс начинается с атаки нуклеофила по карбонильному атому углерода. Затем образующийся на первой стадии тетраэдрический интермедиат присоединяет протон и дает продукт присоединения:

Активность карбонильных соединений в A N –реакциях зависит от величины эффективного положительного заряда на карбонильном атоме углерода и объема заместителей у карбонильной группы. Электронодонорные и объемистые заместители затрудняют реакцию, электроноакцепторные заместители повышают реакционную способность карбонильного соединения. Поэтому альдегиды в A N –реакциях активнее, чем кетоны:

Активность карбонильных соединений повышается в присутствии кислотных катализаторов, которые увеличивают положительный заряд на карбонильном атоме углерода:

Альдегиды и кетоны присоединяют воду, спирты, тиолы, синильную кислоту, гидросульфит натрия, соединения типа NH 2 X. Все реакции присоединения идут быстро, в мягких условиях, однако образующиеся продукты, как правило, термодинамически не устойчивы. Поэтому реакции протекают обратимо, и содержание продуктов присоединения в равновесной смеси может быть низким.

Присоединение воды.

Альдегиды и кетоны присоединяют воду с образованием гидратов. Реакция протекает обратимо. Образующиеся гидраты термодинамически не стабильны. Равновесие смещено в сторону продуктов присоединения только в случае активных карбонильных соединений.

Продукт гидратации трихлоруксусного альдегида хлоральгидрат – устойчивое кристаллическое соединение, которое используется в медицине как успокаивающее и снотворное средство.

Присоединение спиртов и тиолов.

Альдегиды присоединяют спирты с образованием полуацеталей . При избытке спирта и в присутствии кислотного катализатора реакция идет дальше – до образования ацеталей

Реакция образования полуацеталя протекает как нуклеофильное присоединение и ускоряется в присутствии кислот или оснований.

Процесс образования ацеталя идет как нуклеофильное замещение ОН группы в полуацетале и возможен только в условиях кислотного катализа, когда группа ОН превращается в хорошую уходящую группу (H 2 O).

Образование ацеталей – обратимый процесс. В кислой среде полуацетали и ацетали легко гидролизуются. В щелочной среде гидролиз не идет. Реакции образования и гидролиза ацеталей играют важную роль в химии углеводов.

Кетоны в аналогичных условиях кеталей не дают.

Тиолы как более сильные нуклеофилы, чем спирты, образуют продукты присоединения и с альдегидами, и с кетонами.

Присоединение синильной кислоты

Синильная кислота присоединяется к карбонильным соединением в условиях основного катализа с образованием циангидринов.

Реакция имеет препаративное значение и используется в синтезе α-гидрокси- и α -аминокислот (см. лек. № 14). Плоды некоторых растений (например, горький миндаль) содержат циангидрины. Выделяющаяся при их расщеплении синильная кислота оказывает отравляющее действие.

Присоединение бисульфита натрия.

Альдегиды и метилкетоны присоединяют бисульфит натрия NaHSO 3 c образованием бисульфитных производных.

Бисульфитные производные карбонильных соединений – кристаллические вещества, не растворимые в избытке раствора бисульфита натрия. Реакция используется для выделения карбонильных соединений из смесей. Карбонильное соединение может быть легко регенерировано обработкой бисульфитного производного кислотой или щелочью:

Взаимодействие с соединениями общей формулы NH 2 X.

Реакции протекают по общей схеме как процесс присоединения-отщепления. Образующийся на первой стадии продукт присоединения не устойчив и легко отщепляет воду:

По приведенной схеме с карбонильными соединениями реагируют аммиак, первичные амины, гидразин, замещенные гидразины, гидроксиламин:

Образующиеся производные представляют собой кристаллические вещества, которые используют для выделения и идентификации карбонильных соединений.

2.2. Реакции по α -углеродному атому.

Кето-енольная таутомерия.

Водород в α -положении к карбонильной группе обладает кислотными свойствами, так как образующийся при его отщеплении анион стабилизируется за счет резонанса:

Результатом протонной подвижности атома водорода в α -положении является способность карбонильных соединений к образованию енольных форм за счет миграции протона из α -положения к атому кислорода карбонильной группы:

Кетон и енол являются таутомерами . Таутомеры – это изомеры, способные быстро и обратимо превращаться друг в друга за счет миграции какой-либо группы (в данном случае – протона). Равновесие между кетоном и енолом называют кето-енольной таутомерией.

Большинство карбонильных соединений существуют преимущественно в кетонной форме. Содержание енольной формы возрастает с увеличением кислотности карбонильного соединения, а также в случае дополнительной стабилизации енольной формы за счет водородной связи или за счет сопряжения.

Таблица 8. Содержание енольных форм и кислотность карбонильных соединений

Например, в 1,3-дикарбонильных соединениях подвижность протонов метиленовой группы резко увеличивается за счет электроноакцепторного влияния двух карбонильных групп. Кроме того, енольная форма стабилизируется за счет наличия в ней системы сопряженных α -связей и внутримолекулярной водородной связи:

Енолизация и образование енолят-анионов являются первыми стадиями реакций карбонильных соединений, протекающих по α -углеродному атому. Важнейшими из них являются галогенирование и альдольно-кротоновая конденсация .

Галогенирование

Альдегиды и кетоны легко вступают в реакцию с галогенами (Cl 2 , Br 2 , I 2) с образованием α –галогенпроизводных:

Реакция катализируется кислотами или основаниями. Скорость реакции не зависит от концентрации и природы галогена. Процесс протекает через образование енольной формы (медленная стадия), которая затем реагирует с галогеном (быстрая стадия). Таким образом, галоген не участвует в скорость-определяющей стадии процесса.

Если карбонильное соединение содержит несколько α -водородных атомов, то замещение каждого последующего происходит быстрее, чем предыдущего, вследствие увеличения их кислотности под действием электроноакцепторного влияния галогена. В щелочной среде ацетальдегид и метилкетоны дают тригалогенпроизводные, которые затем расщеплятся под действием избытка щелочи с образованием тригалогенметанов (галоформная реакция) :

Реакции конденсации

В присутствии каталитических количеств кислот или щелочей карбонильные соединения, содержащие α -водородные атомы, претерпевают конденсацию с образованием α-гидроксикарбонильных соединений.

В образовании связи С-С участвуют карбонильный атом углерода одной молекулы (карбонильной компоненты ) и α -углеродный атом другой молекулы (метиленовой компоненты ). Эта реакция носит название альдольной конденсации (по названию продукта конденсации ацетальдегида – альдоля).

При нагревании реакционной смеси продукт легко дегидратируется с образованием α,ß -непредельного карбонильного соединения:

Такой тип конденсации носит название кротоновой (по названию продукта конденсации ацетальдегида – кротонового альдегида).

В качестве метиленовой компоненты в реакциях конденсации могут выступать не только карбонильные соединения, но и другие С-Н-кислоты. Реакции конденсации имеют препаративное значение, так как позволяют наращивать цепь углеродных атомов. По типу альдольной конденсации и ретроальдольного распада (обратный процесс) протекают многие биохимические процессы: гликолиз, синтез лимонной кислоты в цикле Кребса, синтез нейраминовой кислоты.

IV.2 Нуклеофильное ароматическое замещение

Нуклеофильная атака незамещенного бензольного ядра протекает гораздо с большим трудом, чем электрофильная. Это связано с тем, что -электронное облако ядра отталкивает приближающийся нуклеофил; кроме того, -система бензольного ядра гораздо менее способна к делокализации (а, следовательно, к стабилизации) двух лишних электронов, чем к делокализации положительного заряда в -комплексе при электрофильном замещении (см. табл. в разделе IV.1.Б).

Нуклеофильное замещение значительно облегчается, если в бензольном ядре присутствует достаточно сильный электроноакцепторный заместитель. Таким образом, заместители, дезактивирующие арены к электрофильному замещению (см. табл. на с.), активируют его к нуклеофильному замещению , и наоборот.

При нуклеофильной реакции заместитель Х отщепляется вместе со связывающей парой электронов:

Поэтому существенно, какую частицу он может при этом образовать: незаряженную молекулу, энергетически бедный или энергетически богатый ион. Так, легко протекает замещение галогена ( галогенид-анион), сульфо-группы ( сульфит- или гидросульфит-ион), диазо-группы ( молекулярный азот). Напротив, нуклеофильное замещение атома водорода ( гидрид-анион) протекает с трудом (в отличие от замещения водорода в электрофильных реакциях, где он отщепляется в виде протона) и только в том случае, если сильно нуклеофильный и реакционноспособный гидрид-анион, образующийся в этой реакции, может быть переведен, например, окислением в нейтральную частицу.(прим.39)

В отличие от электрофильного замещения в аренах, происходящего по универсальному механизму S Е Ar, существует целый ряд возможжных механизмов нуклеофильного ароматического замещения, основные из которых рассмотрены ниже.

Как уже было отмечено, -M и -I-заместители затрудняют электрофильное замещение, но благоприятствуют нуклеофильному замещению. Нуклеофильное замещение в таких активированных аренах происходит по механизму присоединения-элиминирования , сходному с рассмотренным выше механизмом электрофильного замещения:

В стадии определяющей скорость, образуются анионные -комплексы, называемые обычно комплексами Мейзенгеймера. (Мейзенгеймер получил аддукты из метиловых и этиловых эфиров пикриновой кислоты, действуя на них, соответственно, этилатом или метилатом калия, и доказал идентичность соединений, полученных обоими путями):

Активирующая (электроноакцепторная) группа принимает непосредственное участие в делокализации отрицательного заряда, облегчая таким образом нуклеофильное замещение, только в том случае, если она находится в орто - или пара - положении к уходящей группе. В случае ее расположения в мета - положении к замещаемой группе структура подобная I невозможна. Поэтому электроноакцепторные группы при нуклеофильном ароматическом замещении проявляют свойства орто -, пара - ориентантов (в отличие от электрофильного замещения, при котором они мета -ориентанты).

Таким образом, по механизму S N Ar легко подвергаются нуклеофильному замещению атомы галогенов и алкокси-группы в аренах, имеющих хотя бы один электроноакцепторный заместитель в орто - или пара -положениях к замещаемой группировке. По аналогичному механизму реагируют и 2- и 4-галогенпиридины (но не 3-галогенпиридины!).

Описанные реакции протекают в сравнительно мягких условиях (без значительно нагревания реакционной смеси).

Нуклеофильные реакции – гетеролитические реакции органических соединений с нуклеофильными реагентами. К нуклеофилам относятся анионы и молекулы (органические и неорганические), которые в ходе реакции расходуют свою неподеленную пару электронов на образование новой связи.

На скорость и механизм реакции S N определяющее влияние оказывают:

Нуклеофильная способность (нуклеофильность) реагента Y

Природа субстрата

Нуклеофугная способность уходящей группы

Условия реакции

Нуклеофильность, в отличии от основности, величина кинетическая, а не термодинамическая, т.е. количественной мерой нуклеофильности является константа скорости реакции, а не константа равновесия.

Есть 2 предельных случая S N:

Sn. Квантово-химические представления

S N можно представить как взаимодействие ВЗМО нуклеофила и НСМО субстрата. Энергия взаимодействия:

,– заряды на реакционном центре нуклеофила Y и атоме углерода субстрата, по которому осуществляется атака.

– расстояние между реагирующими центрами.

– коэффициент атомной орбитали атома, принадлежащего нуклеофилу, который является нуклеофильным центром, т.е. характеризует вклад атома нуклеофила в ВЗМО Y.

– характеризует вклад атома углерода (электрофильный центр) в НСМО субстрата.

– изменение резонансного интеграла, характеризующий эффективность перекрывания ВЗМО Y и НСМО субстрата.

,– энергии ВЗМО Y и НСМО субстрата.

В случае S N 1, когда осуществляется взаимодействие катиона и аниона и реакционный центр несет положительный заряд, определяющая – кулоновская составляющая и относительная реакционная способность нуклеофилов увеличиваться симбатно их основности. В этом случае говорят, что реакция идет при зарядовом контроле.

Более сложная ситуация в S N 2. В газовой фазе и апротонных растворителях, где сольватация аниона мала и заряд на нуклеофиле в большей степени локализован, также наблюдается зарядовый контроль. Однако в протонных растворителях (спирты) заряд на нуклеофиле делокализован в результате сольватации. Заряд на реакционном центре также мал. В этом случае роль кулоновского взаимодействия ниже и основной вклад в энергию взаимодействия вносит орбитальная составляющая. Говорят, что реакция идет при орбитальном контроле. Присутствие донора в нуклеофиле увеличивает заряд на реакционном центре, тем самым увеличивается вклад зарядовой составляющей, кроме того введение донорного заместителя приводит к некоторому увеличению энергии ВЗМО нуклеофила и, следовательно, к увеличению орбитальной составляющей. Т.о. введение ЭД в молекулу нуклеофила приводит к увеличению скорости реакции. В ряду галогенов как нуклеофилов кулоновское взаимодействие уменьшается от фтора к йоду, что является следствием уменьшения локализации отрицательного заряда и увеличении расстояния между атомами. В то же время орбитальное взаимодействие увеличивается, т.к. повышается энергия НСМО галогенов (ВЗМО).

В отличии от S Е, где замещению обычно подвергается атом водорода, в S N замещаются функциональные группы (галогены, сульфо-, нитро- и т.д.).

Общая схема реакции:

Бимолекулярное нуклеофильное замещение.
Бимолекулярное нуклеофильное замещение - это синхронный процесс, который протекает в одну стадию. Разрыв старой и образование новой связи происходят одновременно. Нуклеофил атакует субстрат со стороны, противоположной уходящей группе (с тыла), и постепенно вытесняет ее из молекулы:

Y: + R-Hal ® ® Y-R + Hal -

переходное
состояние

S N 2-реакции имеют следующие основные признаки.

1. Кинетический признак

v=k[Y]
1. Стереохимический признак

Мономолекуляное нуклеофильное замещение.
Мономолекулярное нуклеофильное замещение протекает в две стадии:

Энергетическая диаграмма процесса имеет вид:

S N 1-реакции имеют следующие основные признаки.

1. Кинетический признак

v=k

1. Cтереохимический признак

Факторы, влияющие на ход нуклеофильного замещения

- строение углеводородного радикала субстрата;
- природа уходящей группы;
- сила нуклеофила;
- природа растворителя.

Влияние строения углеводородного радикала.

который соответствует ряду стабильности карбокатионов:

Успех реакции S N 2 определяется эффективностью атаки нуклеофила на положительно заряженный реакционный центр субстрата. Поэтому электронодонорные радикалы R, понижая положительный заряд на реакционном центре, замедляет нуклеофильную атаку. В то же время увеличению объема R затрудняет подход нуклеофила к реакционному центру. Совместное действие индуктивного и объемного эффектов определяет ряд реакционных способностей субстратов в реакциях нуклеофильного замещения:

Высокой реакционной способностью независимо от механизма реакции обладают аллил- и бензилгалогениды. В процессе S N 1 они дают карбокатионы, стабилизированные засчет сопряжения:

Бензил-катион

Легкость, с которой аллил- и бензилгалогениды вступают в S N 2-реакции объясняют участием кратных связей в стабилизации переходного состояния.

Влияние природы уходящей группы.

Реакционная способность алкилгалоненидов зависит от прочности связи углерод - галоген, которая уменьшается в ряду:

C-F > C-Cl > C-Br > C-I.

Не менее важно, чтобы уходящая группа была термодинамически стабильна. (Она должна быть более устойчива, чем атакующий субстрат нуклеофил). Хорошими (относительно устойчивыми) уходящими группами являются слабые основания. Галогенид-анионы - хорошие уходящие группы. Их относительная стабильность возрастает по мере уменьшения их основности в ряду:

F - < Cl - < Br - < I -

Параллельно увеличивается и реакционная способность алкилгалогенидов независимо от того, по какому из двух механизмов протекает реакция:

RF < RCl < RBr < RI

Влияние природы нуклеофила.

Нулеофильность - это способность частицы взаимодействовать с атомом углерода, несущим целый или частичный положительный заряд. Нуклеофильность является кинетической характеристикой и определяется константами скоростей соответствующих реакций.

1) Отрицательно заряженные нуклеофилы сильнее, чем нейтральные молекулы (сопряженные им кислоты):

OH - > H 2 O; RO - > ROH; NH 2 - > NH 3

2) Для элементов одного периода с ростом электроотрицательности атома нуклеофильность уменьшается:

NH 2 - > OH - > F -

R 3 C - > RNH 2 - > RO - > F -

3) Электронодонорные заместители увеличивают, электроноакцепторные - уменьшают нуклеофильность. Например, для кислородсодержащих нуклеофилов установлен следующий ряд реакционной способности:

RO - > OH - > ArO - > RCOO -

RS --

I - - - -

Такой порядок нуклеофильности может быть объяснен также с позиций принципа ЖМКО. Основность по Бренстеду проявляется во взаимодействии с жесткой кислотой Н + , в то время как нуклеофильность проявляется во взаимодействии с более мягким кислотным центром - атомом углерода, для которого предпочтительным будет взаимодействие с мягкими основаниями Льюиса - RS - и I - .

Кроме того, относительная сила нуклеофилов зависит от природы растворителя. Чем меньше размер аниона, тем лучше он сольватируется полярными протонными растворителями (т.е. растворителями, способными образовывать с анионом водородные связи), что снижает его реакционную способность. При замене растворителя порядок реакционной способности нуклеофилов может меняться на противоположный.

Влияние природы растворителя

Растворитель влияет на скорость и механизм реакций нуклеофильного замещения.

Протеканию реакции по механизму S N 1 способствуют сильноионизирующие растворители. К ним относятся полярные протонные растворители (вода, спирты, карбоновые кислоты), так как они хорошо сольватируют ионные интермедиаты: отрицательно заряженную уходящую группу - за счет водородных связей, карбокатион - за счет свободных пар электронов.

Влияние растворителя на S N 2-реакции проявляется в меньшей степени и зависит от распределения зарядов в исходном и переходном состояниях. Как правило, их скорость уменьшается с ростом полярности растворителя и увеличивается при переходе от протонных растворителей к апротонным (диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил). В апротонных растворителях, которые не способны к образованию водородных связей, нуклеофил (а это, как правило, анион) в меньшей степени сольватирован и, следовательно, обладает большей силой, что важно для S N 2-реакции.

Таким образом, протеканию реакций по механизму S N 2 способствуют:

субстрат с углеводородным радикалом малого объема (первичным);
апротонный растворитель;
сильный нуклеофил.

Реализации механизма S N 1 способствуют:

субстрат с углеводородным радикалом разветвленного строения (третичным);
полярный протонный растворитель;
слабый нуклеофил.

аллил- и бензилгалогениды > алкилгалогениды > винил- и арилгалогениды

Примеры реакций нуклеофильного замещения

Примеры синтетического использования галогенпроизводных алифатических углеводородов приведены в таблице.

Таблица 7. S N -реакции галогенпроизводных

Субстрат	+	нуклефил	®	продукт + уходящая группа
Получение спиртов
*R-Hal*	+	*OH - (H 2 O)*	®	*R-OH + Hal - (HHal)*
CH 3 Br	+	NaOH		CH 3 OH + NaBr
(CH 3) 3 CCl	+	H 2 O	®	(CH 3) 3 COH + HCl
CH 2 =CH-CH 2 Cl	+	H 2 O	®	CH 2 =CHCH 2 OH+HCl
Получение простых эфиров
*R-Hal*	+	*R / O -*	®	*R-OR / + Hal -*
СH 3 I	+	CH 3 CH 2 O - Na +	®	CH 3 OCH 2 CH 3 + NaI
Получение сложных эфиров
*R-Hal*	+	*R / COO -*	®	*R / COOR + Hal -*
CH 3 CH 2 I	+	CH 3 COO - Na +	®	CH 3 COOCH 2 CH 3 + NaI
Получение тиолов
*R-Hal*	+	*SH -*	®	*R-SH + Hal -*
CH 3 СH 2 Br	+	NaHS	®	CH 3 СH 2 SH + NaBr
Получение сульфидов
*R-Hal*	+	*R / S -*	®	*R-SR / + Hal -*
CH 3 СH 2 Br		CH 3 СH 2 S - Na +	®	(CH 3 СH 2) 2 S + NaBr
Получение аминов и аммониевых солей
*R-Hal*	+	*NH 2 -*	®	*RNH 2 + Hal -*
*R-Hal*	+	*R / 3 N*	®	*R R / 3 N + Hal -*
Получение нитрилов
*R-Hal*	+	*Сє N -*	®	*R- Сє N + Hal -* (S N 2)
CH 3 СH 2 Br	+	NaCN	®	CH 3 СH 2 CN + NaBr
Получение нитросоединений
*R-Hal*		*NO 2 -*	®	*R-NO 2 + Hal -* (S N 2)
CH 3 CH 2 I		AgNO 2	®	CH 3 CH 2 NO 2 + AgI
Получение галогенпроизводных
*R-Hal*	+	*I -*	®	*R-I + Hal -* (S N 2)
CH 3 Cl	+	NaI	®	СH 3 I + NaCl

Винил- и арилгалогениды инертны по отношению к нуклеофильным реагентам. Замещения галогена в галогенбензолах возможно только в очень жестких условиях, например:

Введение электроноакцепторных заместителей в орто - и пара -положения к галогену активизируют галогенарены в S N -реакциях:

Аналогично 2,4-динитрофторбензол взаимодействует с аминогруппами аминокислот и пептидов, что используется для установления их аминокислотного состава: